Ritonavir
Le ritonavir est un médicament antirétroviral, utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH. C'est un inhibiteur de la protéase (IP). Cette molécule est commercialisée en France sous le nom de Norvir mais aussi, en association avec le lopinavir sous le nom de Kaletra. L'association est commercialisée dans certains pays sous le nom d'Aluvia.
| Ritonavir | |
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| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-méthyl-2-{[méthyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]méthyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphénylhexan-2-yl]carbamate de 1,3-thiazol-5-ylméthyle |
| No CAS | |
| No ECHA | 100.125.710 |
| Code ATC | J05 |
| DrugBank | APRD00312 |
| PubChem | 392622 |
| ChEBI | 45409 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Propriétés chimiques | |
| Formule brute | C37H48N6O5S2 [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 720,944 ± 0,046 g/mol C 61,64 %, H 6,71 %, N 11,66 %, O 11,1 %, S 8,9 %, |
| Données pharmacocinétiques | |
| Liaison protéique | 98 à 99 %[réf. nécessaire] |
| Demi-vie d’élim. | 3 à 5 heures[réf. nécessaire] |
| Excrétion |
fécale |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d’administration | orale, i.v. |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
Aujourd'hui le ritonavir est principalement prescrit non pas pour son action antivirale mais pour sa capacité à inhiber les enzymes qui éliminent d'autres inhibiteurs de la protéase, en qualité de booster. Cette inhibition mène à des concentrations plasmatiques plus élevées de ces dernières molécules, permettant au clinicien d'abaisser leur dose et fréquence et améliorant leur efficacité clinique[2].
Pharmacocinétique
Effets indésirables
Les effets indésirables associés à l'utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se reporter au RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets indésirables.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres médicaments antirétroviraux sont des effets gastro-intestinaux (dont diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales [hautes et basses]), troubles neurologiques (dont paresthésie et paresthésie buccale) et fatigue/asthénie.
Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation
| Classe de systèmes d'organes | Fréquence | Effets indésirables |
|---|---|---|
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent
|
Diminution du nombre des leucocytes,
baisse du taux d'hémoglobine, baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles, augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles, thrombocytopénie Augmentation du nombre des polynucléaires neutrophiles |
| Affections du système immunitaire la cellule | Fréquent
Rare |
Hypersensibilité dont urticaire et œdème de la face
Anaphylaxie |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent
Peu fréquent Rare |
Hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie, goutte, œdème et œdème périphérique, déshydratation (généralement associée à des symptômes gastro-intestinaux) Diabète sucré Hyperglycémie |
| Affections du système nerveux | Très fréquent Fréquent | Dysgueusie, paresthésies buccales et périphériques, céphalées, vertiges, neuropathie périphérique Insomnies, anxiété, confusion, troubles de l'attention, syncopes, convulsions |
| Affections oculaires | Fréquent | Vision trouble |
| Affections cardiaques | Peu fréquent | Infarctus du myocarde |
| Affections vasculaires | Fréquent | Hypertension, hypotension dont hypotension orthostatique, froideur des extrémités |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquent | Pharyngites, douleur oropharyngée, toux |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent
|
Douleurs abdominales (hautes et basses), nausées, diarrhées (dont diarrhées sévères avec déséquilibre électrolytique), vomissements, dyspepsie
Hépatite (dont augmentation des ALAT, des ASAT, des ?GT), hyperbilirubinémie (incluant un ictère) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent Fréquent
Rare |
Prurit, rash (dont rash erythémateux et rash maculopapulaire)
Acné Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) |
| Affections musculo- squelettiques et systémiques | Très fréquent Fréquent | Arthralgie et douleur dorsale Myosites, rhabdomyolyses, myalgies, myopathies/augmentation des CPK |
| Affections du rein et des voies urinaires | Fréquent
Peu fréquent |
Pollakiurie, altération de la fonction rénale (par ex. oligurie, élévation de la créatinine) Insuffisance rénale aiguë |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquent | Ménorragie |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent Fréquent | Fatigue dont asthénie, bouffées vasomotrices, sensations de chaleur Fièvre,
perte de poids |
| Investigations | Fréquent
Peu fréquent |
Elévation de l'amylase, baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale Hyperglycémie,
augmentation du taux de magnésium, de phosphatases alcalines |
Description de certains effets indésirables
Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez les patients porteurs du VIH et présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des pancréatites, d'évolution fatale dans certains cas, ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade avancé de l'infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Population pédiatrique
Le profil de sécurité du ritonavir chez les enfants âgés de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez les adultes. https://www.docavenue.com/info-medicament/RITONAVIR_100MG_MYLAN_CPR_30
Interactions médicamenteuses
Le ritonavir est un inhibiteur des cytochromes P450 3A4 extrêmement puissant. Il en résulte une exposition, et donc une toxicité plus élevées des médicaments métabolisés et dégradés par le CYP 3A4 en temps normal.
C'est cette propriété qui est utilisée dans le traitement du VIH : les autres inhibiteurs de la protéase voient leur efficacité augmentée car le CYP 3A4, censé les métaboliser, est inhibé. Bien qu'étant initialement lui-même utilisé comme un inhibiteur de protéase, le ritonavir est aujourd'hui utilisé à des doses plus faibles, uniquement pour son action sur le CYP 3A4.
Lorsqu'il s'agit d'un pro-médicament, destiné à être transformé en métabolite actif par le CYP 3A4, il y a un risque de sous-exposition et donc d'inefficacité, laquelle pourra inciter le médecin à augmenter sa posologie.
Inversement, les autres molécules qui agissent sur le cytochrome 3A4 peuvent altérer le métabolisme du ritonavir et de l'inhibiteur de protéase qu'il accompagne, soit en diminuant soit en augmentant leurs concentrations plasmatiques, efficacité et toxicité.
Ces interactions peuvent survenir avec un grand nombre de médicaments mais aussi de substances naturelles, étant donné la participation du cytochrome 3A4 dans la métabolisation de très nombreuses molécules. On peut citer la rifampicine, le millepertuis, le jus et les boissons à base de pamplemousse, la carbamazépine.
Divers
Le ritonavir fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[3].
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Patrick Yéni, Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH : Recommandations du groupe d'experts, Ministère de la santé / Flammarion, , 412 p. (ISBN 978-2-2570-0062-0, lire en ligne), p. 41, Chapitre 5 "Traitement antirétroviral"
- WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
Voir aussi
Articles connexes
Liens externes
- Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Ritonavir
- « Ritonavir », Act Up-Paris (consulté le 29 mars 2010)
- « Ritonavir », Action Traitements (consulté le 20 mars 2010)
